Ο Σανταμαρία εντάχθηκε στη Ρεάλ Μαδρίτης το 1957 από την Κλαμπ Νασιονάλ ντε Φούτμπολ (Ουρουγουάη) και υπερασπίστηκε τη φανέλα του συλλόγου μέχρι το 1966. Κατέκτησε 4 Κύπελλα Πρωταθλητριών, 1 Διηπειρωτικό Κύπελλο, 6 τίτλους LaLiga και 1 Κύπελλο Ισπανίας σε 337 αγώνες. Ήταν μέλος της ομάδας που κατέκτησε τα πρώτα σερί Ευρωπαϊκά Κύπελλα δημιουργώντας τον θρύλο της Ρεάλ Μαδρίτης.
Σαν προπονητής ξεκίνησε την καριέρα του έναν χρόνο μετά την αποχώρησή του από την ενεργό δράση (1967), στην ακαδημία νέων της Ρεάλ Μαδρίτης. Οδήγησε την ισπανική Ολυμπιακή ομάδα στους Ολυμπιακούς Αγώνες της Πόλης του Μεξικού το 1968 και στους Ολυμπιακούς Αγώνες της Μόσχας το 1980. Το 1982 ήταν ο προπονητής της εθνικής ομάδας της Ισπανίας στο Παγκόσμιο Κύπελλο που φιλοξενήθηκε στη χώρα.
Επίσης εργάστηκε για 7 σεζόν ως προπονητής της Εσπανιόλ (1971-1978), όντας ο προπονητής με τους περισσότερους επίσημους αγώνες στην Ιστορία του συλλόγου.
